ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ: ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ, ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ, ΠΡΟΛΗΨΗ

Τα αυτοάνοσα νοσήματα είναι μια ομάδα νοσημάτων με μεγάλη ετερογένεια ως προς την επιδημιολογία αλλά και ως προς τις κλινικές εκδηλώσεις. Το κοινό τους χαρακτηριστικό είναι η ύπαρξη αυτοδραστικών κλώνων λεμφοκυττάρων με αποτέλεσμα η βλάβη στους ιστούς και τα όργανα να προκύπτει από την αντίδραση των αυτοδραστικών κλώνων προς ίδια αντιγόνα.

Τα αυτοάνοσα νοσήματα μπορεί να ταξινομηθούν αδρά σε οργανοειδικά, στα οποία η αυτοάνοση αντίδραση εστιάζεται σε ένα όργανο, πχ σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι στον οποίο η αυτοάνοση αντίδραση αφορά τα β κύτταρα των νησιδίωντου παγκρέατος, και σε συστηματικά όταν η αυτοάνοση αντίδραση στρέφεται κατά περισσοτέρων του ενός οργάνου, πχ συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) με προσβολή αρθρώσεων, νεφρού, κεντρικού νευρικού ή και καρδιάς.

Τα αυτοάνοσα νοσήματα δεν είναι ιδιαίτερα συχνά, αλλά προσβάλλουν συχνότερα άτομα παραγωγικής ηλικίας και, εξαιτίας της έλλειψης ριζικής θεραπείας για πολλά από αυτά τα νοσήματα, διατρέχουν μια χρόνια πορεία με εξάρσεις και υφέσεις προκαλώντας σοβαρή και χρόνια νοσηρότητα αλλά και θνητότητα. Τα ρευματικά νοσήματα, που είναι σε σημαντικό ποσοστό αυτοάνοσα, αποτελούν την κύρια αιτία αναπηρίας στις ΗΠΑ, ενώ τα αυτοάνοσα νοσήματα βρίσκονται ανάμεσα στις κύριες αιτίες θανάτου μεταξύ νεαρών και μέσης ηλικίας γυναικών στις ΗΠΑ. Το αποτέλεσμα σε επίπεδο δημόσιας υγείας είναι απώλεια παραγωγικών ετών, αυξημένη χρήση ιατρικών υπηρεσιών από τους πάσχοντες, επιβάρυνση με άμεσο και έμμεσο κόστος και μείωση της ποιότητας ζωής των πασχόντων.

 

Το μέγεθος του προβλήματος

Επιδημιολογικά δεδομένα

Η επιδημιολογία των αυτοανόσων νοσημάτων δεν έχει μελετηθεί συνολικά εφόσον, όπως αναφέρθηκε, πρόκειται για εξαιρετικά ετερογενή ομάδα νοσημάτων. Οι μελέτες αφορούν συγκεκριμένα αυτοάνοσα νοσήματα πχ σακχαρώδης διαβήτης. Η πληρέστερη μελέτη για την επιδημιολογία των αυτοανόσων νοσημάτων έγινε από τους Jacobsonκαι συν στις ΗΠΑ, οι οποίοι με βάση την κριτική αξιολόγηση και τη σύνθεση των βιβλιογραφικών δεδομένων υπολόγισαν τον επιπολασμό και την επίπτωση για 24 επιλεγμένα αυτοάνοσα νοσήματα. Ο επιπολασμός, για κάθε νόσημα ξεχωριστά, κυμαινόταν από κάτω των 5 ανά 100.000 πληθυσμού (χρονία ενεργός ηπατίτις, κοκκιωμάτωση Wegener) μέχρι πάνω από 500 ανά 100.000 πληθυσμού (ρευματοειδής αρθρίτις, νόσος Graves, θυρεοειδίτιδα). Η επίπτωση αντίστοιχα κυμαινόταν από λιγότερο από 1 περίπτωση ανά 100.000 πληθυσμού ανά έτος (χρονία ενεργός ηπατίτις,) μέχρι πάνω από 500 ανά 100.000 πληθυσμού (ρευματοειδής αρθρίτις, νόσος Graves, θυρεοειδίτιδα). Ο συνολικός επιπολασμός (το άθροισμα όλων των νοσημάτων) ήταν περίπου 3% ενώ η συνολική επίπτωση ήταν περίπου 90 περιπτώσεις ανά 100.000 πληθυσμού ανά έτος. Με βάση τον πληθυσμό των ΗΠΑ υπολογίσθηκε ότι πάνω από 8.000.000 άτομα στις ΗΠΑ έπασχαν από κάποιο αυτοάνοσο νόσημα την εποχή της μελέτης (1996). Πάνω από 90% περίπου των ατόμων αυτών πάσχουν από νόσο του Graves/υπερθυρεοειδισμό, σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι, ρευματοειδή αρθρίτιδα και κακοήθη αναιμία, ενώ οι υπόλοιποι (<10%) πάσχουν από τα υπόλοιπα νοσήματα με συχνότερα τη σπειραματονεφρίτιδα, τη σκλήρυνση κατά πλάκας και το συστηματικό ερυθυματώδη λύκο. Υπολογίσθηκε επίσης ότι κάθε έτος 240.000 άτομα εκδηλώνουν αυτοάνοσο νόσημα. Οι υπολογισμοί αυτοί υποεκτιμούν το πρόβλημα επειδή η έρευνα δεν περιλάμβανε ορισμένα σχετικά συχνά αυτοάνοσα νοσήματα (πχ ψωρίαση, κοιλιοκάκη, αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο).

Τα αυτοάνοσα νοσήματα όπως αναφέρθηκε σε μεγάλο ποσοστό προσβάλλουν άτομα παραγωγικής ηλικίας. Για τα περισσότερα από αυτά η μέση ή διάμεση ηλικία έναρξης της νόσου είναι <50 ετών. Πχ σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι, σκλήρυνση κατά πλάκας, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, νόσος του Graves. Υπάρχουν βέβαια και νοσήματα με μέση ηλικία έναρξης >50 ετών όπως η θυρεοειδίτιδα, το σύνδρομο Sjogren, η ρευματοειδής αρθρίτιδα.

Τα αυτοάνοσα νοσήματα είναι χρόνια συνήθως νοσήματα και συνεισφέρουν στη νοσηρότητα και τη θνητότητα δυσανάλογα προς τη συχνότητά τους. Σε μελέτη στις ΗΠΑ βρέθηκε ότι αν και τα αυτοάνοσα νοσήματα δεν ήταν μέσα στις 10 συχνότερες αιτίες θανάτου με βάση τα επίσημα στοιχεία, η συχνότητα θανάτων από αυτοάνοσα νοσήματα σε γυναίκες κάτω των 65 ετών ήταν μεγαλύτερη της 10ης ετίας θανάτου των επισήμων στατιστικών θνητότητας. Το γεγονός αυτό οφειλόταν στον τρόπο συλλογής των δεδομένων των αιτιών θανάτου.

Στον ελληνικό χώρο δεν υπάρχει ανάλογη συγκεντρωτική μελέτη για την επιδημιολογία των αυτοανόσων νοσημάτων. Το Ελληνικό Ίδρυμα Ρευματολογικών Ερευνών εκπόνησε μια επιδημιολογική μελέτη του επιπολασμού των ρευματικών νοσημάτων στην Ελλάδα από την οποία προκύπτει ότι ο επιπολασμός της ρευματοειδούς αρθρίτιδας είναι 0,67%, του συνδρόμου Sjogren 0,15% ενώ του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου 0,05%.

Το κόστος των αυτοανόσων νοσημάτων

Η εκτίμηση του κόστους ενός νοσήματος είναι περίπλοκη και μπορεί να αφορά το κόστος για το σύστημα υγείας, για τον ασθενή τον ίδιο ή για την κοινωνία σαν σύνολο. Το κόστος μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν ένας δείκτης μεγέθους ενός νοσήματος σαν πρόβλημα υγείας και να ληφθεί υπόψη στην κατανομή των πόρων για την υγεία. Κλασσικά η αξιολόγηση του κόστους γίνεται σε τρεις τομείς: άμεσο κόστος, δηλαδή κόστος το οποίο πληρώνεται στην πραγματικότητα, έμμεσο κόστος το οποίο εκφράζεται σαν απώλεια πόρων χωρίς πραγματικές πληρωμές και τέλος ψυχοκοινωνικό κόστος.

Το άμεσο και εμφανές κόστος το οποίο περιλαμβάνει τις δαπάνες για την φαρμακευτική αγωγή, τις επισκέψεις στον ιατρό, τις νοσηλείες σε νοσοκομεία, το κόστος ειδικών θεραπειών (πχ φυσικοθεραπεία) και όλα τα έξοδα που σχετίζονται με τη νόσο. Το έμμεσο κόστος περιλαμβάνει το κόστος νοσηρότητας (κυρίως μείωση της παραγωγικότητας του ασθενούς) και το κόστος θνησιμότητας (αξία απωλεσθείσας παραγωγικότητας λόγω θανάτου). Το ψυχοκοινωνικό κόστος αφορά κυρίως την επιδείνωση της ποιότητας ζωής του ασθενούς και της οικογένειάς του και είναι εξαιρετικά δύσκολο να ποσοτικοποιηθεί.

Το οικονομικό και ψυχοκοινωνικό κόστος των αυτοανόσων νοσημάτων είναι δύσκολο να εκτιμηθεί συνολικά. Νοσήματα όπως η λεύκη ή η κακοήθης αναιμία έχουν πολύ μικρό κόστος, τόσο οικονομικό όσο και ψυχοκοινωνικό. Άλλα, όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας έχουν μεγάλο κόστος ανά ασθενή αλλά συνολικά δεν επιβαρύνουν το σύστημα υγείας σημαντικά, εξαιτίας του χαμηλού επιπολασμού τους, πχ 58,3 ασθενείς ανά 100.000 πληθυσμού για τη σκλήρυνση κατά πλάκας. Ανάμεσα στα 4 συχνότερα αυτοάνοσα νοσήματα, δηλαδή τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι, τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, τη νόσο Graves/υπερθυρεοειδισμό και τη θυρεοειδίτιδα, τα δύο πρώτα είναι νοσήματα με εξαιρετικά σημαντικό κόστος, ενώ για τα δύο τελευταία το κόστος δεν είναι μεγάλο.

Το κόστος της ρευματοειδούς αρθρίτιδας έχει μελετηθεί αρκετά. Στις ΗΠΑ το ετήσιο συνολικό κόστος για τους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα υπολογίσθηκε σε 14 δισεκατομύρια δολλάρια για το 1998. Το κόστος αυτό περιλάμβανε περίπου 9.000.000 επισκέψεις σε ιατρούς εξαιτίας της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και 250.000 νοσηλείες σε νοσοκομείο. Οι ημέρες απουσίας από την εργασία ήταν από 3-30 ανά έτος. Το άμεσο κόστος ανά ασθενή με ρευματοειδή αρθρίτιδα κυμαίνεται από 2300$ μέχρι 11.500$ ανά έτος, ανάλογα με τη μελέτη. Οι μεγάλες διακυμάνσεις οφείλονται σε μεθοδολογικές διαφορές μεταξύ των μελετών και αντανακλούν τη δυσκολία στην ακριβή εκτίμηση του κόστους. Τέλος το ψυχοκοινωνικό κόστος της ρευματοειδούς αρθρίτιδας είναι επίσης μεγάλο: 14-43% των ασθενών εμφανίζουν κατάθλιψη, το ποσοστό διαζυγίων φθάνει το 70%. Ένα με δύο τρίτα των ασθενών αυτών εμφανίζουν μειωμένη ικανότητα εργασίας και έτσι το 50% των ανδρών και το 63% των γυναικών με ρευματοειδή αρθρίτιδα εμφανίζουν μειωμένο εισόδημα. Εδώ πρέπει να σημειωθεί ότι σχεδόν όλες οι μελέτες κόστους στη ρευματοειδή αρθρίτιδα έγιναν πριν την εισαγωγή των βιολογικών παραγόντων. Οι παράγοντες αυτοί σήμερα χρησιμοποιούνται ευρέως και έχουν πολύ μεγάλο κόστος. Αναμένεται λοιπόν ότι το κόστος που προαναφέρθηκε θα αυξηθεί ακόμα περισσότερο στο μέλλον.

Αντίστοιχα μεγάλο κόστος τόσο για τον ασθενή όσο και για το σύστημα υγείας έχει και ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι ο οποίος προσβάλλει ακόμα νεώτερα άτομα.. Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι πρέπει να λαμβάνουν ινσουλίνη εφ΄όρου ζωής με το αντίστοιχο κόστος. Επιπλέον πρέπει να παρακολουθούν στενά τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα αλλά και να ελέγχουν τακτικά τα όργανα στόχους για την έγκαιρη διάγνωση τυχόν επιπλοκών. Οι οποίες έχουν μεγάλη νοσηρότητα αλλά και θνησιμότητα όπως η διαβητική νεφροπάθεια και η διαβητική αγγειοπάθεια.

Φαίνεται λοιπόν ότι ορισμένα από τα αυτοάνοσα νοσήματα είναι συχνά και επιπλέον είναι νοσήματα με μεγάλο κόστος, άμεσο, έμμεσο αλλά και ψυχοκοινωνικό. Με δεδομένη την έλλειψη ριζικών θεραπειών, προς το παρόν, δημιουργείται το ερώτημα της δυνατότητας πρόληψης των νοσημάτων αυτών. Για να απαντηθεί αυτό το ερώτημα θα πρέπει πρώτα να εξετάσουμε τυχόν παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη των αυτοανόσων νοσημάτων.

 

Παράγοντες αυξημένου κινδύνου

Γενετικοί παράγοντες

Η αιτιολογία των αυτοανόσων νοσημάτων δεν είναι επακριβώς γνωστή. Για την ανίχνευση του γενετικού υποστρώματος των αυτοανόσων νοσημάτων έχουν χρησιμοποιηθεί διαφόρων ειδών μελέτες:

1.         Επιδημιολογικές μελέτες μονοζυγωτικών και διζυγωτικών διδύμων και μη διδύμων αδελφών (twinstudies), στις οποίες μελετάται η συχνότητα προσβολής από το υπό εξέταση νόσημα σε δίδυμους ή όχι αδελφούς πασχόντων.

2.         Επιδημιολογικές μελέτες ανάλυσης διασύνδεσης (linkageanalysis) στις οποίες μελετώνται άτομα που πάσχουν από το νόσημα για την ανακάλυψη κοινών γενετικών δεικτών σε ποσοστό μεγαλύτερο από το αναμενόμενο.

3.         Επιδημιολογικές πληθυσμιακές μελέτες σε ασθενείς και πάσχοντες (case-controlstudies)

4.         Γενετικές μελέτες σε ασθενείς και πάσχοντες (geneassociationstudies).

5.         Μελέτες συγκριτικής σάρωσης ολοκλήρου του γονιδιώματος (wholegenomescreening) σε πάσχοντες και μη, με τη βοήθεια τεχνικών μοριακής βιολογίας οι οποίες επιτρέπουν την ακριβή ανίχνευση γονιδίων ευπάθειας για ένα νόσημα.

6.         Πειραματικές μελέτες με τη χρήση ζωϊκών μοντέλων ανθρωπίνων νόσων.

Το συνολικό συμπέρασμα από τις διάφορες μελέτες είναι ότι τα αυτοάνοσα νοσήματα έχουν σε ποικίλο βαθμό γενετική βάση. Πιο συγκεκριμένα έχουν ανιχνευθεί πολυμορφισμοί διαφόρων γονιδίων οι οποίοι προκαλούν ευπάθεια ή αντίθετα προστατεύουν από ορισμένα αυτοάνοσα νοσήματα. Πρέπει όμως να τονισθεί ότι οι πολυμορφισμοί αυτοί είναι σχετικά συχνοί και δεν απαντώνται μόνο σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα αλλά και σε υγιείς. Έτσι τυχόν ανεύρεση ενός από αυτούς τους πολυμορφισμούς δεν σημαίνει ότι το άτομο νοσεί ή θα νοσήσει από αυτοάνοσο νόσημα. Δεν φαίνεται να υπάρχουν γονίδια ειδικά για κάθε αυτοάνοσο νόσημα αλλά μάλλον «αυτοάνοσα γονίδια» τα οποία αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης αυτοανόσων νοσημάτων. Οι περισσότερες συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ αυτοανόσων νοσημάτων και γονιδίων του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC), αλλά τα δεδομένα για αντίστοιχες συσχετίσεις με γονίδια εκτός MHCδεν είναι πειστικά.

Το πρόβλημα της ανίχνευσης των γονιδίων που προκαλούν την ευπάθεια σε ένα αυτοάνοσο νόσημα περιπλέκεται από την πιθανότητα συμμετοχής πολλαπλών γονιδίων στην εμφάνιση του νοσήματος. Έτσι το κάθε γονίδιο από μόνο του μπορεί να εμφανίζει μικρή επίδραση στην πιθανότητα ανάπτυξης νοσήματος δυσκολεύοντας έτσι την τεκμηρίωση της συσχέτισης.

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι έχει σημαντικό γενετικό υπόστρωμα. Η νόσος έχει οικογενή κατανομή και ο κίνδυνος εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη στα αδέλφια ενός ασθενούς είναι 6% έναντι του περίπου 0,4% του γενικού πληθυσμού. Η μορφή κληρονομικότητας είναι περίπλοκη ενώ υπάρχει υψηλή συχνότητα μη οικογενούς νόσου καθώς και ταχεία μείωση του κινδύνου όσο ο βαθμός συγγένειας μειώνεται. Όλα τα παραπάνω δηλώνουν τη συμμετοχή πολλαπλών γενετικών τόπων στην αιτιολογία.

Το αυτοάνοσο νόσημα με το ισχυρότερο γενετικό υπόστρωμα είναι η αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα. Μελέτες σε διδύμους και αδελφούς έχουν δείξει ότι οι γενετικοί παράγοντες συνεισφέρουν κατά περίπου 90% στην ανάπτυξη της νόσου, ποσοστό πολύ υψηλότερο από άλλα αυτοάνοσα νοσήματα όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα και ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ). Η ισχυρότερη ίσως σύνδεση μεταξύ νόσου και γονιδίου αφορά την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και το γονίδιο HLA-B27 το οποίο υπάρχει σε περισσότερο από 95% των ασθενών με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα αλλά και σε 3-16% των υγιών ατόμων. Παρά την ισχυρή συσχέτιση το HLA-Β27 φαίνεται ότι συνεισφέρει μόνο το 15-50% του γενετικού κινδύνου για την ανάπτυξη αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας. Επιπλέον επειδή είναι συχνό στο γενικό πληθυσμό, η ανεύρεση του HLA-B27 σημαίνει περίπου 10% πιθανότητα ανάπτυξης αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας. Αντίστροφα 9/10 άτομα με HLA-B27 δεν θα εμφανίσουν ποτέ αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα.

Περιβαλλοντικοί παράγοντες

Όπως προαναφέρθηκε το γενετικό υπόστρωμα φαίνεται να ευθύνεται για ένα ποσοστό της πιθανότητας ανάπτυξης αυτοανόσου νοσήματος. Επιπλέον η πολυπαραγοντική φύση των γενετικών παραγόντων κινδύνου για αυτοάνοσα νοσήματα και η μικρή διεισδυτικότητα κάποιων αυτοανόσων νοσημάτων υποδεικνύουν την πιθανή συμμετοχή περιβαλλοντικών παραγόντων στην αιτιοπαθογένειά τους.

Το κυριότερο επιδημιολογικό εργαλείο για την αποκάλυψη της συσχέτισης περιβαλλοντικών παραγόντων και αυτοανόσων νοσημάτων είναι οι πληθυσμιακές μελέτες ασθενών-μαρτύρων ενώ σημαντική βοήθεια προσφέρουν και οι μελέτες κοορτής (Το σύνολο των ατόμων που χαρακτηρίζονται από ένα κοινό συμβάν στην διάρκεια της ίδιας περιόδου). Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες που έχουν μελετηθεί περισσότερο σαν παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη αυτοανόσων νοσημάτων είναι το κάπνισμα, η εξωγενής χορήγηση ορμονών, διάφορα φάρμακα, οι βαφές μαλλιών, η υπεριώδης ακτινοβολία και η επαγγελματική έκθεση σε σκόνη αλάτων πυριτίου, οργανικούς διαλύτες και παρασιτοκτόνα.

Το κάπνισμα έχει συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ρευματοειδούς αρθρίτιδας, ενώ όσον αφορά τη συσχέτισή του με την εμφάνιση ΣΕΛ τα αποτελέσματα διαφόρων μελετών είναι αντικρουόμενα. Οι διαφορές μπορεί να οφείλονται σε διαφορές στο βαθμό έκθεσης αλλά και σε διαφορές των τσιγάρων όσον αφορά τη σύσταση ή και την ύπαρξη φίλτρων, τα λιπάσματα και τα παρασιτοκτόνα που χρησιμοποιήθηκαν στην καλλιέργεια του καπνού, ή ακόμα και τη σύσταση του χαρτιού.

Αντίστοιχα αντικρουόμενα αποτελέσματα υπάρχουν και όσον αφορά τις βαφές των μαλλιών. Ενώ παλιότερες μελέτες είχαν δείξει συσχέτιση μεταξύ της χρήσης τους και της ανάπτυξης αυτοανόσων νοσημάτων του συνδετικού ιστού, νεώτερες μελέτες απέτυχαν να τεκμηριώσουν τη συσχέτιση αυτή, τουλάχιστον όσον αφορά το ΣΕΛ. Και εδώ η ετερογένεια ως προς τη χημική σύσταση των βαφών μπορεί να εξηγεί τις διαφορές μεταξύ των μελετών.

Ορισμένα αυτοάνοσα νοσήματα όπως ο ΣΕΛ και η σκληρόδερμα (συστηματική σκλήρυνση) εμφανίζουν πολύ μεγαλύτερη συχνότητα στις γυναίκες. Παράγοντες όπως η ηλικία ενάρξεως και διακοπής της εμμήνου ρύσεως και ο αριθμός κυήσεων δεν φαίνεται να επηρεάζουν τη συχνότητα των παραπάνω αυτοανόσων νοσημάτων. Έτσι εξετάσθηκε ο ρόλος των εξωγενών ορμονών του φύλου των γυναικών στην εμφάνιση των παραπάνω νοσημάτων. Οι εξωγενείς «θηλυκές» ορμόνες μπορεί να χορηγούνται με τη μορφή θεραπείας υποκατάστασης με οιστρογόνα σε γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση ή με τη μορφή αντισυλληπτικών από του στόματος τα οποία είναι συνήθως συνδυασμός οιστρογόνου με προγεστερινοειδές. Η θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα αναφέρεται να συσχετίζεται με την εμφάνιση ΣΕΛ, σύμφωνα με τις περισσότερες μελέτες, αν και μια πρόσφατη καλά σχεδιασμένη μελέτης ασθενών-μαρτύρων (CarolinaLupusStudy) δεν κατάφερε να τεκμηριώσει μια παρόμοια συσχέτιση. Όσον αφορά το σκληρόδερμα η θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισής του, σε μικρό αλλά στατιστικά σημαντικό βαθμό. Τα αντισυλληπτικά αντίθετα, όπως φαίνεται από το σύνολο των σχετικών μελετών, επιδρούν σε πολύ μικρό βαθμό, πιθανώς και μη σημαντικό, στην εμφάνιση του ΣΕΛ, ενώ η επίδρασή τους στην εμφάνιση σκληροδέρματος είναι μάλλον αμελητέα.

Το κρυσταλλικό πυρίτιο (SiO2) είναι το αφθονότερο μεταλλικό στοιχείο στο φλοιό της γης. Πολλοί εργαζόμενοι σε ορυχεία, μεταλλεία, έργα οδοποιίας, κατασκευές κτιρίων, παραγωγή γυαλιού και κεραμικών εκτίθενται σε μεγάλες ποσότητες πυριτίου. Η έκθεση αυτή μπορεί να οδηγήσει σε σιλίκωση, μια προοδευτικά επιδεινούμενη και τελικά θανατηφόρο μορφή πνευμονικής ίνωσης. Όμως το κρυσταλλικό πυρίτιο φαίνεται ότι συσχετίζεται και με την εμφάνιση άλλων, αυτοανόσων, νοσημάτων. Ικανός αριθμός μελετών έχουν τεκμηριώσει ότι η επαγγελματική έκθεση σε πυρίτιο αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης ΣΕΛ κατά >10 φορές, ANCA(+) αγγειΐτιδας κατά 4 φορές και σκληροδέρματος και ρευματοειδούς αρθρίτιδας κατά 3 φορές.

Η σιλικόνη είναι μια οικογένεια συνθετικών πολυμερών που αποτελούνται από ένα σκελετό οξειδίου του πυριτίου με πλευρικές αλυσίδες οργανικών ενώσεων. Μετά από αναφορές περιπτώσεων για εμφάνιση σκληροδέρματος σε γυναίκες που έφεραν προθέματα γέλης σιλικόνης στο μαστό έγιναν επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες όμως απέτυχαν να τεκμηριώσουν κάποια συσχέτιση μεταξύ προθεμάτων γέλης σιλικόνη στο μαστό και εμφάνισης σκληροδέρματος.

Οι οργανικοί διαλύτες έχουν ενοχοποιηθεί για την πρόκληση σκληροδέρματος, κυρίως μετά από αναφορές περιπτώσεων στις οποίες έκθεση σε βινυλοχλωρίδιο συνδεόταν με την εμφάνιση ενός συνδρόμου τύπου σκληροδέρματος. Οι επιδημιολογικές μελέτες που ακολούθησαν έδειξαν ότι πραγματικά υπάρχει ένας σχετικός κίνδυνος 2 με 3 εμφάνισης σκληροδέρματος μετά από μακροχρόνια έκθεση σε οργανικούς διαλύτες γενικά. Μια αντίστοιχη συσχέτιση έχει αναφερθεί και για τη σκλήρυνση κατά πλάκας, για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα και για αδιαφοροποίητα νοσήματα του συνδετικού ιστού, αλλά ο αριθμός των σχετικών μελετών είναι μικρός. Επίσης σημειώνεται ότι έχει αναφερθεί μια ασθενής συσχέτιση μεταξύ επαγγελματικής έκθεσης σε παρασιτοκτόνα και εμφάνισης ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

Από τα κλασσικότερα παραδείγματα πρόκλησης αυτοανόσου νοσήματος από εξωγενείς παράγοντες είναι το σύνδρομο του τοξικού ελαίου που περιγράφθηκε στην Ισπανία το 1981. Στην περίπτωση αυτή η κατανάλωση μαγειρικού ελαίου νοθευμένου με παράγωγα ανιλίνης οδήγησε στην εκδήλωση ενός συνδρόμου τύπου ηωσινοφιλικής περιτονιΐτιδας (σύνδρομο ηωσινοφιλίας-μυαλγίας), με παράλληλη εμφάνιση αυτοαντισωμάτων. Αντίστοιχο σύνδρομο εμφανίζεται σε άτομα που χρησιμοποιούν συμπληρώματα διατροφής που περιέχουν L-τρυπτοφάνη.

Η υπεριώδης ακτινοβολία και το όζον με βάση πειραματικά δεδομένα φαίνεται ότι έχουν ανοσοτροποποιητική δράση. Ο ρόλος του όζοντος στην παθογένεση των αυτοανόσων νοσημάτων έχει υποτεθεί με βάση πειραματικά δεδομένα αλλά δεν έχει εξετασθεί επιδημιολογικά. Η έκθεση σε υπεριώδη ακτινοβολία με βάση μελέτες παρατήρησης (observationalstudies) έχει ενοχοποιηθεί για την πυροδότηση εξάρσεων ΣΕΛ και δερματομυοσίτιδας και όχι για την εμφάνιση της νόσου. Είναι πιθανό ότι διαφορετικά μήκη κύματος εντός του υπεριώδους φάσματος έχουν διαφορετική επίδραση σε κάθε αυτοάνοσο νόσημα.

Συνοψίζοντας θα πρέπει να τονισθεί ότι τα δεδομένα για το ρόλο των περιβαλλοντικών παραγόντων στην πρόκληση αυτοανόσων νοσημάτων υπάρχουν αλλά δεν φαίνονται ιδιαίτερα ισχυρά. Κατά την ερμηνεία όμως των δεδομένων αυτών πρέπει να λαμβάνεται υπόψη δυσκολία όμως της εκτίμηση και της ποσοτικοποίηση της έκθεσης στους διάφορους περιβαλλοντικούς παράγοντες.

Λοιμώξεις και εμβολιασμοί

Μεταξύ των υποψηφίων παραγόντων πρόκλησης αυτοανόσων νοσημάτων έχουν προβληθεί οι λοιμώξεις αλλά και οι εμβολιασμοί. Όσον αφορά τις λοιμώξεις, αν και υπάρχει μεγάλος όγκος δεδομένων που υποστηρίζουν τη συμμετοχή των λοιμώξεων στην παθογένεση των αυτοανόσων νοσημάτων, αιτιολογική συσχέτιση με λοιμώδεις παράγοντες έχει αποδειχθεί σε λίγα αυτοάνοσα νοσήματα. Έτσι με βάση κλινικά δεδομένα έχει τεκμηριωθεί η αιτιολογική σχέση του αιμολυτικού στρεπτόκοκκου ομάδας Α και του ρευματικού πυρετου, του Campylobacterjejuniκαι του συνδρόμου Guillain-Barré, των διαφόρων εντεροβακτηριοειδών και της αντιδραστικής αρθρίτιδας, του ιού της ηπατίτιδας Β με την οζώδη πολυαρτηρίτιδα και του ιού της ηπατίτιδας Cμε την κρυοσφαιριναιμία.

Στην περίπτωση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, αν και υπήρχαν δεδομένα από άλλες μορφές αρθρίτιδας όπου οι λοιμώδεις παράγοντες έπαιζαν σημαντικό ρόλο, όλες οι προσπάθειες ανεύρεσης ενός λοιμώδους αιτίου με τη χρήση ακόμα και ηλεκτρονικού μικροσκοπίου ή τεχνικών μοριακής βιολογίας, απέτυχαν.

Η έκθεση σε εντεροϊούς κατά την ενδομήτρια ζωή ή την παιδική ηλικία έχει ενοχοποιηθεί για την πρόκληση σακχαρώδους διαβήτη τύπου Ι. Η πιθανότητα αυτή υποστηρίζεται και από μακροπρόθεσμες μελέτες παιδιών με συγγενή ερυθρά αλλά από την άλλη πλευρά υπάρχουν δεδομένα που δείχνουν έλλειψη συσχέτισης. Η σύγχυση επιτείνεται από ενδείξεις από ζωϊκά μοντέλα σακχαρώδους διαβήτη ότι έκθεση σε ορισμένους άλλους ιούς (πχ στον ιό της λεμφοκυτταρικής χοριομηνιγγίτιδας) σε πρώιμη ηλικία προστατεύει από την εμφάνιση διαβήτη.

Η αβεβαιότητα για τον αιτιολογικό ρόλο των λοιμώξεων στην εμφάνιση των αυτοανόσων νοσημάτων γενικότερα επιτείνεται από μια πρόσφατη υπόθεση σύμφωνα με την οποία οι λοιμώξεις μπορεί και να προστατεύουν από τα αυτοάνοσα νοσήματα. Η υπόθεση αυτή βασίζεται στις παρακάτω ενδείξεις: οι λοιμώξεις μπορούν να δράσουν ανοσοκαταταλτικά, η μειωμένη επίπτωση λοιμώξεων είναι ένας πιθανός λόγος για την αυξημένη επίπτωση αυτοανόσων νοσημάτων στις αναπτυγμένες χώρες και τέλος ορισμένα πειραματικά δεδομένα σύμφωνα με τα οποία η έκθεση σε μυκοβακτηρίδια προλαμβάνει την εκδήλωση σακχαρώδους διαβήτη σε πειραματόζωα (Non-obesediabeticmice). Η υπόθεση αυτή βέβαια για να γίνει αποδεκτή πρέπει να υποστηριχθεί από μεγαλύτερο όγκο δεδομένων και κυρίως επιδημιολογικών.

Όπως και στην περίπτωση των λοιμώξεων οι εμβολιασμοί έχουν θεωρηθεί τόσο παράγοντες κινδύνου όσο και παράγοντες προστασίας από τα αυτοάνοσα νοσήματα. Ωστόσο και οι δύο αυτές υποθέσεις στηρίζονται σε θεωρητικά ή στην καλύτερη περίπτωση σε δεδομένα από πειραματικά μοντέλα. Τα κλινικά και επιδημιολογικά δεδομένα μέχρι στιγμής δεν υποστηρίζουν ισχυρά καμιά από τις δύο αυτές υποθέσεις. Σε σπάνιες περιπτώσεις έχει τεκμηριωθεί η συσχέτιση εμβολιασμού και αυτοανόσου νοσήματος όπως στην περίπτωση του συνδρόμου Guillain-Barré μετά από εμβολιασμό κατά μιας μορφή γρίπης των χοίρων η οποία έγινε σε μια περιοχή των ΗΠΑ το 1976-1977. Ακόμα και στην περίπτωση αυτή ο κίνδυνος εμφάνισης Guillain-Barré ήταν 1 ανά 100.000 εμβολιασμούς και αφορούσε τις 5 πρώτες εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Μια άλλη περίπτωση συσχέτισης είναι αυτή του εμβολιασμού με το τριπλό εμβόλιο ιλαράς-ερυθράς-παρωτίτιδας (MMR) και της εμφάνισης ιδιοπαθούς θρομβοπενίας σε συχνότητα 1 ανά 30.000 εμβολιασθέντα παιδιά. Επίσης πρέπει να αναφερθεί η περίπτωση του εμβολιασμού κατά της ηπατίτιδας Β και της εμφάνισης σκλήρυνσης κατά πλάκας η οποία αναφέρθηκε στη Γαλλία, όπου περίπου το 40% του πληθυσμού είχε εμβολιασθεί. Παρά τις αρχικές αναφορές περιπτώσεων καμιά από τις οργανωμένες μελέτες δεν μπόρεσε να τεκμηριώσει αυξημένο κίνδυνο σκλήρυνσης κατά πλάκας στα άτομα που είχαν εμβολιασθεί.

 

Αποτελεσματικότητα των δοκιμασιών διαλογής και προγράμματα πρόληψης

Τα αυτοάνοσα νοσήματα θα μπορούσαν να προληφθούν είτε αποφεύγοντας τους περιβαλλοντικούς παράγοντες οι οποίοι πυροδοτούν τη νόσο (πρωτογενής πρόληψη), ή χορηγώντας ειδικές θεραπείες οι οποίες τροποποιούν την πορεία της νόσου πριν την κλινική της εκδήλωση (δευτερογενής πρόληψη). Για την πρόληψη όμως των αυτοανόσων νοσημάτων είναι απαραίτητη η πρόβλεψή τους με ειδικές δοκιμασίες.

Για την πρωτογενή πρόληψη πρέπει να ανιχνεύσουμε τα άτομα τα οποία είναι γενετικά προδιατεθειμένα στη νόσο. Τα αυτοάνοσα νοσήματα αν και είναι καλά τεκμηριωμένο ότι έχουν γενετική βάση δεν είναι μονογονιδιακά αλλά πολυγονιδιακά νοσήματα. Επιπλέον το γενετικό υπόστρωμα ευθύνεται μόνο κατά μέρος για την εμφάνιση του νοσήματος. Όπως αναφέρθηκε υπάρχουν «αυτοάνοσα γονίδια» τα οποία δεν προκαλούν άμεσα νόσο αλλά αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης αυτοανόσου νοσήματος. Η συνύπαρξη άλλων, μη γενετικών παραγόντων, πχ περιβαλλοντικών, καθορίζει αν θα εμφανισθεί ή όχι αυτοάνοσο νόσημα. Επιπλέον τα περισσότερα από τα γονίδια για τα οποία έχει τεκμηριωθεί συσχέτιση με αυτοάνοσα νοσήματα είναι πολυμορφισμοί σχετικά συχνοί στο γενικό πληθυσμό, με αποτέλεσμα η ανεύρεσή τους να μην σημαίνει ότι το άτομο θα νοσήσει οπωσδήποτε από το νόσημα. Αντίθετα κατά κανόνα η πιθανότητα να μην νοσήσει το άτομο που φέρει το «αυτοάνοσο γονίδιο» είναι σημαντικά μεγαλύτερη από την πιθανότητα να νοσήσει. Έτσι ο πληθυσμιακός έλεγχος ασυμπτωματικών ατόμων με γενετικές δοκιμασίες για την ανίχνευση αυτοανόσων νοσημάτων δεν φαίνεται να είναι χρήσιμος, τουλάχιστον όταν γίνεται μεμονωμένα.

Ένα βασικό χαρακτηριστικό των αυτοανόσων νοσημάτων είναι η ύπαρξη αυτοαντισωμάτων τα οποία μπορούν να ανιχνευθούν συνήθως στον ορό των ασθενών. Έχει βρεθεί ότι για πολλά αυτοάνοσα νοσήματα τα χαρακτηριστικά αντισώματα μπορούν να ανιχνευθούν στον ορό ενός μεγάλου ποσοστού των ατόμων που πρόκειται να νοσήσουν, είναι δηλαδή εφικτή η προσυμπτωματική διάγνωση. Με δεδομένη όμως την έλλειψη ριζικών θεραπειών για τα περισσότερα από τα αυτοάνοσα νοσήματα η δευτερογενή πρόληψη είναι δύσκολη αφού ακόμα και στην περίπτωση της προσυμπτωματικής διάγνωσης ενός αυτοανόσου νοσήματος δεν είναι καθόλου βέβαιο ότι μπορούμε να αναστείλουμε ή να καθυστερήσουμε την εξέλιξη του νοσήματος. Όμως τα τελευταία χρόνια η πρόοδος της ανοσολογίας με την εξέλιξη των ανοσοτροποποιητικών θεραπειών είναι πιθανό ότι τελικά θα μας δώσει τη δυνατότητα να ανακόψουμε την πορεία των αυτοανόσων νοσημάτων πριν αυτά εκδηλωθούν. Επιπλέον η προσυμπτωματική διάγνωση οδηγεί σε έγκαιρη θεραπεία, η οποία σε χρόνια καταστροφικά νοσήματα όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα και ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι βοηθάει στο να περιοριστούν σημαντικά οι επιπτώσεις του νοσήματος στα όργανα στόχους.

Η απόδοση των αυτοαντισωμάτων σαν δοκιμασίες διαλογής ποικίλλει. Οι σημαντικότερες παράμετροι αξιολόγησης των δοκιμασιών διαλογής είναι η ευαισθησία, η ειδικότητα και η θετική προγνωστική αξία. Σε πρακτικό επίπεδο όμως η κύρια παράμετρος είναι η θετική προγνωστική αξία εφόσον αυτή μας δίνει την πιθανότητα ανάπτυξης νόσου σε ένα άτομο με θετική δοκιμασία διαλογής. Το πρόβλημα είναι ότι η θετική προγνωστική αξία εξαρτάται από την επίπτωση του νοσήματος στον υπό εξέταση πληθυσμό. Μια δοκιμασία διαλογής με υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα μπορεί να έχει χαμηλή θετική προγνωστική αξία αν εφαρμόζεται στον γενικό πληθυσμό αλλά να είναι αποδοτική αν η χρήση της περιορίζεται σε μια πληθυσμιακή ομάδα αυξημένου κινδύνου για το υπό εξέταση νόσημα.

Περίπου οι μισοί ασθενεις με ρευματοειδή αρθρίτιδα εμφανίζουν τα χαρακτηριστικά αντισώματα (ρευματοειδής παράγοντας και αντισώματα κατά κυκλικού κιτρουλινοποιημένου πεπτιδίου –αντι-CCP) κατά μέσο όρο 4,5 έτη πριν την κλινική εκδήλωση της νόσου. Σε μια μελέτη σε πληθυσμιακό επίπεδο όμως που έγινε στη Σουηδία σε ένα πληθυσμό 150.000 ανιχνεύθηκαν 83 άτομα που στη συνέχεια εμφάνισαν ρευματοειδή αρθρίτιδα. Αναδρομικός έλεγχος δειγμάτων αίματος έδειξε ότι περίπου το 1/3 των 83 ατόμων που εμφάνισαν στη συνέχεια ρευματοειδή αρθρίτιδα ήταν θετικοί για τα αυτοαντισώματα αρκετά χρόνια πριν την κλινική εκδήλωση της νόσου. Αντίστοιχα αντιπυρηνικά και αντι-Rö αντισώματα υπάρχουν στον ορό στο 78% και 47% των ατόμων που στη συνέχεια θα εμφανίσουν ΣΕΛ, μέχρι και 10 έτη πριν τις κλινικές εκδηλώσεις της νόσου. Η χαμηλή όμως επίπτωση του ΣΕΛ καθιστά την εφαρμογή των αντιπυρηνικών και αντι-Rö αντισωμάτων μάλλον ακατάλληλα σαν δοκιμασία διαλογής.

Αντίθετα στην περίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι φαίνεται ότι έχει γίνει η μεγαλύτερη πρόοδος στον τομέα αυτό. Πολλές μελέτες έχουν αξιολογήσει διάφορα αυτοαντισώματα (αντι-GAD, αντι-ινσουλίνης, αντι-νησιδιακά) για την προκλινική διάγνωση του διαβήτη. Πραγματικά η θετικότητα για τουλάχιστον δύο από τα αυτοαντισώματα σε ένα πληθυσμό παιδιών μέσης ηλικίας 14 ετών συνδυαζόταν με 50% κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι στα επόμενα 8 χρόνια. Στη Φινλανδία ο έλεγχος των αυτοαντισωμάτων συνδυάστηκε με έλεγχο HLAσε πληθυσμιακό επίπεδο σε παιδία μέχρι 4 ετών με αποτέλεσμα την ταυτοποίηση του 75% των παιδιών που εμφάνισαν στη συνέχεια διαβήτη. Το εντυπωσιακότερο ίσως στοιχείο είναι ότι ήδη γίνεται μια μελέτη (TypeIDiabetesPredictionandPreventionProject) στην οποία άτομα θετικά για τουλάχιστον δύο αυτοαντισώματα λαμβάνουν ανοσοτροποποιητική θεραπεία, όπως ενδορρινική ινσουλίνη.

Τέλος θα πρέπει να αναφερθεί ότι μέχρι τώρα η δυνατότητά μας να εφαρμόσουμε δοκιμασίες διαλογής περιορίζεται σε ένα μικρό αριθμό αυτοαντισωμάτων για τεχνικούς και οικονομικούς λόγους. Η ανάπτυξη όμως νέων τεχνολογιών, οι υψηλής απόδοσης συστοιχίες πρωτεϊνών (proteinarrays), ήδη μας επιτρέπει την ταυτόχρονη αναζήτηση εκατοντάδων διαφορετικών αυτοαντισωμάτων ταυτόχρονα. Είναι λοιπόν θέμα χρόνου η εφαρμογή αυτών των τεχνολογιών σε προοπτικές πληθυσμιακές μελέτες ή σε αναδρομικές μελέτες σε τράπεζες ορών και η απάντηση στα ερωτήματά μας που αφορούν την προκλινική πορεία των αυτοανόσων νοσημάτων.

 

Σύνοψη

Τα αυτοάνοσα νοσήματα είναι μια ετερογενής ομάδα νοσημάτων. Ο συνολικός επιπολασμός των αυτοανόσων νοσημάτων κυμαίνεται περίπου στο 3%. Ορισμένα από αυτά όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι και η ρευματοειδής αρθρίτιδα είναι αρκετά συχνά ώστε να αποτελούν σημαντικά προβλήματα δημόσιας υγείας και να συνοδεύονται από μεγάλο οικονομικό και ψυχοκοινωνικό κόστος.

Η παθογένεση των αυτοανόσων νοσημάτων είναι περίπλοκη και εμπλέκονται τόσο γενετικοί όσο και περιβαλλοντικοί παράγοντες. Η αλληλεπίδραση των παραγοντων αυτών καθορίζει το αν ένα άτομο θα νοσήσει από αυτοάνοσο νόσημα. Για πολλά αυτοάνοσα νοσήματα το γενετικό τους υπόστρωμα έχει διευκρινιστεί. Φαίνεται ότι σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις εμπλέκονται παραπάνω από ένα γονίδιο και επιπλέον οι πολυμορφισμοί των γονιδίων που σχετίζονται με τα αυτοάνοσα νοσήματα υπάρχουν και σε σημαντικό αριθμό υγιών ατόμων.

Αντίστοιχα μια πλειάδα περιβαλλοντικών παραγόντων έχει ενοχοποιηθεί για την πρόκληση αυτοανόσων νοσημάτων από το κάπνισμα μέχρι τα προθέματα μαστών από γέλη σιλικόνης. Αν και έχουν τεκμηριωθεί συσχετίσεις σε ορισμένες περιπτώσεις φαίνεται ότι αυτές δεν είναι κατά κανόνα ισχυρές.

Οι δοκιμασίες διαλογής (γενετικές και έλεγχος με αυτοαντισώματα) μέχρι στιγμής δεν μπορούν να εφαρμοστούν στο γενικό πληθυσμό εξαιτίας της χαμηλής τους απόδοσης. Εξαίρεση φαίνεται να αποτελεί ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι στον οποίο έχει συντελεστεί μεγάλη πρόοδος στην προκλινική διάγνωση με συνδυασμό ανίχνευσης αυτοαντισωμάτων και γενετικής τυποποίησης.

Ακόμα όμως και στην περίπτωση της προκλινικής διάγνωσης προς το παρόν δεν διαθέτουμε τη δυνατότητα να αναστείλουμε την εξέλιξη των αυτοανόσων νοσημάτων, αν και εδώ και πάλι ο διαβήτης αποτελεί την εξαίρεση μια και ήδη εκτελούνται μελέτες με ανοσοτροποποιητικές θεραπείες σε άτομα που εμφανίζουν τα σχετικά αυτοαντισώματα αλλά δεν νοσούν.

Μ. Σαμάρκος1, Π.Γ. Βλαχογιαννόπουλος2

1: Επιμελητής Β, Ε’ Παθολογικό Τμήμα, ΓΝΑ «Ο Ευαγγελισμός»

2: Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας-Ανοσολογίας, Κλινική Παθολογικής Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών.  

About these ads

Υποβολή απάντησης

Εισάγετε τα παρακάτω στοιχεία ή επιλέξτε ένα εικονίδιο για να συνδεθείτε:

WordPress.com Logo

Σχολιάζετε χρησιμοποιώντας τον λογαριασμό WordPress.com. Log Out / Αλλαγή )

Twitter picture

Σχολιάζετε χρησιμοποιώντας τον λογαριασμό Twitter. Log Out / Αλλαγή )

Facebook photo

Σχολιάζετε χρησιμοποιώντας τον λογαριασμό Facebook. Log Out / Αλλαγή )

Google+ photo

Σχολιάζετε χρησιμοποιώντας τον λογαριασμό Google+. Log Out / Αλλαγή )

Σύνδεση με %s

Follow

Get every new post delivered to your Inbox.

%d bloggers like this: